有一类气喘患者的病情特别严重，其呼吸道常有大量的嗜中性白血球聚集，而且对类固醇反应不佳。这种「嗜中性白血球型气喘」的发病机制，主要与免疫细胞大量分泌TNF-α引起的连锁反应密切相关。使用单株抗体阻断TNF-α，会造成免疫低下引发感染与肿瘤，因此如何兼顾免疫天平的两端，显然是治疗此病的重要课题。美国纽约医学院李秀敏教授领衔发表的研究成果显示，灵芝三萜化合物中的灵芝酸C1，也许是可以寄予厚望又不会顾此失彼的有效成分。
文／吴亭瑶
（https://doi.org/10.2147/JIR.S433430）
有一类气喘患者的病情特别严重，其呼吸道（气管与肺脏）常有大量的嗜中性白血球（中性粒细胞）聚集，对传统用来压制气喘的类固醇通常反应不佳。
这种「嗜中性白血球型气喘」的发病机制主要与免疫系统——特别是位於最前线的巨噬细胞——受到过敏原、悬浮微粒或病原体刺激後，大量分泌TNF-α（肿瘤坏死因子）引起的连锁反应密切相关。
TNF-α不仅会吸引嗜中性白血球大量涌入呼吸道，也会刺激呼吸道黏膜上皮细胞、巨噬细胞和肥大细胞生成大量的ROS（活性氧自由基）和黏液（痰液），并且间接影响其他免疫细胞释放IL-4、IL-5（介白素4、介白素5）等促进发炎反应的细胞激素一起煽风点火。
更糟的是，嗜中性白血球本身也会分泌TNF-α和ROS，而TNF-α、嗜中性白血球、ROS之间又会彼此强化，使发炎反应陷入越烧越旺的恶性循环。
由此可知，过量的TNF-α对这类严重气喘的触发位居关键角色。虽然曾有临床试验尝试使用单株抗体来阻断TNF-α的作用，但由於造成部分受试者出现严重感染和恶性肿瘤，最後只好作罢。
因此，如何在调控TNF-α之际又能维持良好的免疫力，对嗜中性白血球型气喘的防治是一件致关重要、却也不容易做到的事。
根据美国纽约医学院李秀敏（Xiu-Min Li）教授（本研究通讯作者）联手河南中医药大学中医科学院、广州中医药大学第一临床医学院等多所中美机构2024年共同发表在《Journal of Inflammation Research》（炎症研究期刊）的研究成果，灵芝三萜化合物中的灵芝酸C1（ganoderic acid C1）也许是可以寄予厚望，又不会顾此失彼的有效成分。
气喘小鼠实验：
灵芝酸C1可减轻呼吸道的发炎程度
研究团队利用豚草花粉（ragweed，简称RW）作为小鼠的过敏原，建立类似人类「嗜中性白血球型气喘」体质的实验模型。结果发现，有此体质的小鼠，如果能在接受下一回合的过敏原刺激之前，预先口服4周的灵芝酸C1（每天2次，每次20 mg/kg），那麽：
❖小鼠呼吸道的发炎程度，会比什麽保护措施都不做，或是受刺激前一天和当天才用类固醇防范（每天口服1 mg/kg的地塞米松Dex），要减轻许多（图1A、B）；
❖聚集在支气管和肺泡的嗜中性白血球数量，以及TNF-α、IL4、IL5等促发炎细胞激素浓度，也会明显较少（图1C）。
相较之下，临危救喘的类固醇虽能减少IL-4、IL-5，但对嗜中性白血球的数量和TNF-α几乎没影响，此即临床上类固醇治疗嗜中性气喘无效的常见困境。
图1 长期补充灵芝酸C1可减轻气喘小鼠呼吸道发炎
【说明】图中所示为具有「嗜中性白血球型气喘」体质的小鼠接连两天（第1和2天）接受过敏原刺激之後，第4天呼吸道状况的数据。*P＜0.05，***P＜0.001，表示与未治疗组（RW/Sham）有显着差异；#P＜0.05，###P＜0.001，表示与类固醇组（RW/Dex）有显着差异。
灵芝酸C1的作用机制：抑制黏液基因、减少助发炎的ROS、直接标靶TNF-α
研究团队进一步利用人类肺黏膜上皮细胞株（NCI-H292 ）分析灵芝酸C1的作用机制。
气喘发作时，肺黏膜上皮细胞会因为TNF-α刺激而过度表达黏液基因MUC5AC，促使大量黏液蛋白生成，造成呼吸道阻塞。与此同时，细胞内还会生成过多的活性氧自由基ROS，使细胞处於氧化压力升高的状态。
ROS就像点燃发炎的助燃剂，会进一步促使细胞制造和分泌TNF-α，进而引来更多的免疫细胞参与气管发炎，并反过来刺激细胞产生更多的ROS，加重气喘症状。
然而根据本研究的细胞实验显示，如果能在肺黏膜上皮细胞受到刺激前，事先让细胞跟灵芝酸C1一起培养，不仅可以降低MUC5AC基因的表现量，还会减少ROS的生成量（图2）。
由於电脑分子对接分析显示，灵芝酸C1可以跟TNF-α结合，而且两者结合的亲合力远优於类固醇与TNF-α结合的亲和力。由此可以合理推断，灵芝酸C1也能透过「标靶TNF-α使其作用能力变差或归零」的机制，来发挥抑制呼吸道发炎的防预效果。
图2 灵芝酸C1可抑制肺黏膜上皮细胞的黏液基因表现与ROS生成
【说明】利用强效刺激剂（PMA）持续刺激健康的人类肺黏膜上皮细胞株（NCI-H292 ）24小时，模拟气喘发作时，呼吸道细胞内黏液基因MUC5AC过度表现（分泌大量黏液）与ROS大量生成的情形。「灵芝酸C1组」的细胞在接受刺激前，事先与灵芝酸C1（40 μg/mL）共同培养30分钟。***P＜0.001表示与刺激组（PMA）比较有显着差异。
灵芝酸C1抗发炎是调节免疫，而非全面抑制免疫的结果
这是首次有研究在活体动物中证明，灵芝酸C1可以透过抑制TNF-α这个关键性的发炎因子，减轻过敏引起嗜中性白血球聚集导致的呼吸道发炎。
值得一提的是，使用灵芝酸C1的小鼠，呼吸道中对於抗感染和抗肿瘤具有重要意义的巨噬细胞，并未在数量上受到影响，同时IFN-γ（干扰素）也没有像类固醇组那样受到抑制，反而是升高了（图3A）。这说明，灵芝酸C1的抗发炎作用，并非透过全面压抑免疫来达成，而是在减少致病性发炎的同时，仍保留甚至提升与防御相关的免疫反应。
此外，虽然本研究动物实验利用过敏原诱发的气喘类型，是「以嗜中性白血球（neutrophils）主导的呼吸道发炎」，而非过敏性气喘中较常见的「以嗜酸性白血球（eosinophils）主导的呼吸道发炎」，不过实验仍观察到，事先口服灵芝酸 C1的气喘小鼠，呼吸道中的嗜酸性白血球数量也会降低（图3B）。这显示灵芝酸C1对於过敏相关的呼吸道发炎，可能具有广泛的调节作用。
图3 长期补充灵芝酸C1对气喘小鼠呼吸道中干扰素和嗜酸性白血球的影响
【说明】图中所示为具有「嗜中性白血球型气喘」体质的小鼠接连两天（第1和2天）接受过敏原刺激之後，第4天呼吸道状况的数据。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，表示与未治疗组（RW/Sham）有显着差异。
先天体质去不掉，後天环境可以调
灵芝酸C1在本研究中是透过口服途径发挥疗效，意味灵芝酸C1具有良好的生物利用度（进到体内可被身体有效利用）。虽然灵芝酸C1可以做到类固醇做不到的事，但此一成分在灵芝中的含量太低，单独把它提取出来做成药物并不可行，研究团队因而把希望寄予未来透过化学合成的方式大量生产，期能开发为治疗嗜中性白血球型气喘的药物。
只是梦想遥远，若从现在进行式的角度来看，透过食用含有灵芝酸C1的灵芝三萜类食品作为日常保养，其实已切实可行——也许整体灵芝三萜类（灵芝子实体乙醇萃取物）一起应用更能发挥团结力量大的效果。
如果能持续不间断地每天补充，每天把过敏反应、呼吸道发炎、气喘发作的门槛垫高一点，再加上努力避开诱发因子，也许就有机会争取到更长的时间，让这种「类固醇也压不住」的顽固气喘体质隐而不现。
图4 灵芝酸C1改善嗜中性白血球型气喘的作用机转示意图
在嗜中性白血球型主导的气喘类型中，巨噬细胞受到刺激後，会大量分泌促发炎因子TNF-α。TNF-α会促使肺部细胞产生活性氧自由基（ROS）、分泌黏液，并吸引嗜中性白血球聚集；这些白血球又会释放更多TNF-α和ROS，使发炎反应不断放大。本研究证明，灵芝酸C1可抑制这个恶性循环，降低发炎与黏液分泌，为这种难用类固醇治疗的气喘，带来改善的可能性。
〔参考资料〕Wang ZZ et al. The Efficacy & Molecular Mechanisms of a Terpenoid Compound Ganoderic Acid C1 on Corticosteroid-Resistant Neutrophilic Airway Inflammation: In vivo and in vitro Validation. J Inflamm Res. 2024 Apr 25;17:2547-2561. doi: 10.2147/JIR.S433430.
